編者按

近年來(lái)，類(lèi)器官與中藥相結(jié)合，已日漸受到國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界的關(guān)注。受限于中藥的復(fù)雜性，傳統(tǒng)基于體外細(xì)胞和在體動(dòng)物模型的研究策略局限性日益凸顯.

而類(lèi)器官作為一種由干細(xì)胞產(chǎn)生的具有特定結(jié)構(gòu)和功能的三維細(xì)胞培養(yǎng)物，能較好地模擬人體內(nèi)環(huán)境，彌補(bǔ)了常規(guī)動(dòng)物和細(xì)胞模型的不足，已被越來(lái)越多地用于中醫(yī)藥研究，并取得了一系列新進(jìn)展。本期我們分享近期發(fā)表的5篇高分基于類(lèi)器官模型開(kāi)展中藥研究的最新成果~~~

01、利用腦類(lèi)器官模型探究中風(fēng)發(fā)病機(jī)制及中藥復(fù)方療效

文章題目

A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism anddrug response

雜志：Bioactive Materials（IF=18.0）

發(fā)表時(shí)間：2024年10月11日

作者：冷泠教授、朱文迪、馬潔等

單位：北京協(xié)和醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心等

項(xiàng)目支持：中央高水平醫(yī)院臨床科研專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新工程醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)軍科技人才專(zhuān)項(xiàng)支持

文章主題：

腦卒中俗稱“中風(fēng)”，是中國(guó)居民的第一位死亡原因，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，而且沒(méi)有特效治療藥物。近年來(lái)，缺乏能夠模擬人腦缺氧損傷的生理模型，成為研發(fā)缺血性腦卒中潛在治療藥物的瓶頸問(wèn)題。

為了進(jìn)一步闡明缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制，并在保障安全、符合倫理的條件下探索中藥復(fù)方治療缺血性腦卒中的療效，北京協(xié)和醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所冷泠教授等研究團(tuán)隊(duì)利用人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）衍生的腦類(lèi)器官構(gòu)建了缺血性卒中模型，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組多維組學(xué)技術(shù)和組織病理學(xué)分析，探究腦卒中發(fā)病機(jī)制，并通過(guò)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)一種中藥復(fù)方可能對(duì)缺血性腦卒中治療有效，這表明腦類(lèi)器官與多組學(xué)方法的結(jié)合有助于開(kāi)發(fā)一種指導(dǎo)腦卒中研究的新策略，并為未來(lái)腦卒中藥物篩選提供了一個(gè)有前景的平臺(tái)。

通過(guò)通過(guò)腦卒中類(lèi)器官模型結(jié)合多組學(xué)平臺(tái)分析發(fā)現(xiàn)，處于低氧條件下的腦類(lèi)器官中的三類(lèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著增加，并分別對(duì)缺氧環(huán)境表現(xiàn)出了不同反應(yīng)；尤其是，在缺氧后，興奮神經(jīng)元出現(xiàn)了凋亡和衰老的跡象。

圖1 腦類(lèi)器官模型

在小鼠模型和腦類(lèi)器官模型中，研究者均發(fā)現(xiàn)中風(fēng)可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能蛋白失衡、認(rèn)知障礙、能量代謝下降、DNA損傷、表觀遺傳紊亂等一系列生物過(guò)程。研究者使用小鼠模型和腦類(lèi)器官模型分別測(cè)試了中藥復(fù)方——燈盞生脈膠囊治療缺血性腦卒中的療效，發(fā)現(xiàn)該中藥復(fù)方可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)功能對(duì)缺血性腦卒中發(fā)揮積極作用。

圖2  中藥復(fù)方在小鼠腦缺血治療中發(fā)揮潛在的積極作用

02、人源類(lèi)器官前景：臨床和研究的理想模型

文章題目

Landscape of human organoids: ldeal model in clinics and research

雜志：The Innovation（IF=32.1）

發(fā)表時(shí)間：2024年3月29日

作者：方邦江教授、曹鑫教授、韓欣欣等

單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、北京大學(xué)等

文章主題：

本文全面總結(jié)了類(lèi)器官技術(shù)的最新進(jìn)展，著重闡述了其在臨床疾病模型構(gòu)建和藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值，并特別強(qiáng)調(diào)了類(lèi)器官技術(shù)在抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中的重要作用。

來(lái)源于腫瘤患者的類(lèi)器官保留了腫瘤的異質(zhì)性，可用于評(píng)估藥物療效和篩選耐藥克隆。將免疫細(xì)胞與腫瘤類(lèi)器官共培養(yǎng)，則為研究腫瘤免疫微環(huán)境、開(kāi)發(fā)免疫治療新策略提供了理想模型。此外，類(lèi)器官還被用于個(gè)性化用藥指導(dǎo)，通過(guò)對(duì)患者來(lái)源的類(lèi)器官進(jìn)行藥敏測(cè)試，可預(yù)測(cè)患者對(duì)特定藥物的響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥。

除了腫瘤領(lǐng)域，類(lèi)器官技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病、急性感染性疾病、遺傳性疾病等諸多領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用。文章指出，將類(lèi)器官與基因編輯、單細(xì)胞測(cè)序、人工智能等前沿技術(shù)相結(jié)合，有望在疾病機(jī)制闡釋和創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)方面取得重大突破。

圖1  類(lèi)器官技術(shù)在臨床疾病模型和藥物開(kāi)發(fā)中的前沿應(yīng)用

03、利用類(lèi)器官揭示片仔癀在結(jié)直腸癌中的治療機(jī)制

文章題目

Traditional Medicine Pien Tze Huang Suppresses Colorectal Tumorigenesis through Restoring Gut Microbiota and Metabolites

雜志：Gastroenterology（IF=29.4）

發(fā)表時(shí)間：2023年9月11日

作者：于君教授等

單位：香港中文大學(xué)等

文章主題：

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第四大確診癌癥，也是第三大最致命的癌癥。已有研究顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)生、進(jìn)展可能與腸道的菌群失衡有關(guān)。片仔癀作為一種著名的中藥方劑，由麝香、牛黃、蛇膽和三七組成的，因其對(duì)包括癌癥在內(nèi)的各種炎癥性疾病的潛在有益作用而備受關(guān)注。

圖1 利用類(lèi)器官研究片仔癀在結(jié)直腸癌中的治療機(jī)制

在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用人類(lèi)結(jié)直腸癌患者癌細(xì)胞來(lái)源的類(lèi)器官模型、無(wú)菌小鼠模型探究了片仔癀-腸道菌群交互作用在預(yù)防結(jié)直腸癌中的作用，并證實(shí)傳統(tǒng)中藥片仔癀可改善腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，改善腸道屏障功能，抑制致癌和促炎通路，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。

該研究從動(dòng)物、細(xì)胞、類(lèi)器官三個(gè)層面展開(kāi)，通過(guò)多組學(xué)技術(shù)和腸道菌群研究方法，全面深層次闡述了中藥-腸道菌群-代謝物-活性成分的交互作用，為在臨床上應(yīng)用片仔癀預(yù)防結(jié)直腸癌提供了研究基礎(chǔ)，也為多組學(xué)技術(shù)在中藥領(lǐng)域提供了可靠的研究思路。

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，PZH抑制了PI3K-Akt、白細(xì)胞介素17、腫瘤壞死因子和細(xì)胞因子-趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)，這些通路與CRC進(jìn)展有較大關(guān)聯(lián)。值得注意的是，PZH的化學(xué)預(yù)防作用涉及微生物群依賴和不依賴的機(jī)制——將接受 PZH 治療的小鼠的糞便微生物群移植到無(wú)菌小鼠中可部分重現(xiàn)PZH的化學(xué)預(yù)防作用。另外，PZH配方中的活性成分人參皂苷-F2 和人參皂苷-Re 對(duì)CRC細(xì)胞和原代類(lèi)器官具有抑制作用，PZH還抑制了接受氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉治療的無(wú)菌小鼠的腫瘤形成。

圖2 PZH中的人參皂苷成分對(duì)CRC有直接預(yù)防作用

04、利用腦類(lèi)器官研究人參多糖對(duì)阿茲海默癥的影響

文章題目

A 4.7-kDa polysaccharide from Panax ginseng suppresses Aβ pathology via mitophagy activation in cross-species Alzheimer’s disease models

雜志：Biomedicine & Pharmacotherapy（IF=7.5）

發(fā)表時(shí)間：2023年12月

作者：孫立偉教授等

單位：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)藥研究中心等

文章主題：

本研究利用腦類(lèi)器官模型探究了一種從人參中提取的4.7-kDa多糖對(duì)β淀粉樣蛋白（Aβ）病理和阿爾茨海默?。ˋD）癥狀的影響。研究表明，這種多糖可能通過(guò)激活線粒體自噬作用作為一種神經(jīng)保護(hù)劑。研究結(jié)果顯示，GP4可以減少Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且在模擬AD的跨物種模型中表現(xiàn)出對(duì)Aβ聚集的抑制作用。

此外，研究還使用大腦類(lèi)器官研究了GP4對(duì)AD癥狀的影響，結(jié)果顯示GP4可能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能和減少神經(jīng)元損傷來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)Aβ聚集的新型治療方法提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，有望為AD患者帶來(lái)新的治療選擇。

圖2  GP4可以抑制Aftin-5誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞和人類(lèi)迷你大腦中的Aβ聚集

05、利用類(lèi)器官揭示涼血固原益腎湯促進(jìn)腸道干細(xì)胞的恢復(fù)和調(diào)節(jié)腸道微生物群效用

文章題目

Revitalizing gut health: Liangxue guyuan yishen decoction promotes akkermansia muciniphila -induced intestinal stem cell recovery post-radiation in mice

雜志：Phytomedicine（IF=6.7）

發(fā)表時(shí)間：2024年9月

作者：高月等

單位：中國(guó)解放軍北京總院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所等

文章主題：

涼血固原益腎湯（LGYD）在治療輻射性腸損傷(RIII)中療效顯著，但機(jī)制未明。本研究揭示LGYD通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群(GM)起作用。實(shí)驗(yàn)表明，LGYD能顯著提升生存率，促進(jìn)恢復(fù)，并增加Akkermansia muciniphila (AKK)和短鏈脂肪酸(SCFA)，尤其是異丁酸的水平。LGYD作為中藥，含七種主要成分，具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，與AKK共同促進(jìn)小鼠神經(jīng)功能及腸道恢復(fù)。

在腸道類(lèi)器官模型中，LGYD、AKK及異丁酸均促進(jìn)腸道干細(xì)胞(ISC)修復(fù)，表現(xiàn)為類(lèi)器官表面積增加。因此，LGYD可能通過(guò)上調(diào)AKK及SCFA生成，特別是異丁酸，來(lái)促進(jìn)ISC修復(fù)，從而有效增強(qiáng)對(duì)RIII的治療效果。這項(xiàng)研究為放療后腸道損傷的治療策略提供了新的思路，展示了傳統(tǒng)中藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的潛力。

研究人員利用腸道類(lèi)器官分別測(cè)試了LGYD-DS、AKK培養(yǎng)液上清及異丁酸對(duì)類(lèi)器官增殖的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1%的LGYD-DS能顯著促進(jìn)類(lèi)器官的生長(zhǎng)和形成。同時(shí)，AKK培養(yǎng)液上清液也表現(xiàn)出促進(jìn)類(lèi)器官生長(zhǎng)的效果，與體內(nèi)研究結(jié)果相符。此外，異丁酸作為與AKK密切相關(guān)的短鏈脂肪酸之一，也在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出促進(jìn)類(lèi)器官表面積增加的能力，但其效果與AKK培養(yǎng)液上清液相比并無(wú)顯著差異（圖8）。結(jié)果表明，LGYD含藥血清和LGYD誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)變化促進(jìn)了腸道類(lèi)器官的增殖。

圖2  LGYD含藥血清和LGYD誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)變化促進(jìn)腸道類(lèi)器官的增殖

作為健康美麗產(chǎn)業(yè)CRO服務(wù)開(kāi)拓者與引領(lǐng)者、斑馬魚(yú)生物技術(shù)的全球領(lǐng)導(dǎo)者，環(huán)特生物搭建了“斑馬魚(yú)、類(lèi)器官、哺乳動(dòng)物、人體”四位一體的綜合技術(shù)服務(wù)體系，開(kāi)展健康美麗CRO服務(wù)、科研服務(wù)、智慧實(shí)驗(yàn)室搭建三大業(yè)務(wù)。目前，環(huán)特已建立200多種斑馬魚(yú)模型及腦類(lèi)器官、心臟類(lèi)器官及各種腫瘤類(lèi)器官培養(yǎng)平臺(tái)，歡迎有需要的讀者垂詢！