與之前的其他研究學(xué)科不同, 合成生物學(xué)有可能繞過不太可預(yù)測的進化過程, 開創(chuàng)一種新的、動態(tài)的處理生物系統(tǒng)的方法。——“三國六院”會議總結(jié)報告

01、合成生物的壯士出征

10月25日，中國科學(xué)院合成細胞國際科學(xué)計劃在深圳宣布正式啟動，該計劃將基于中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院在合成生物學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)勢，開展深度的國際合作，以期突破合成生物學(xué)前沿科學(xué)與技術(shù)的核心瓶頸。作為21世紀生物學(xué)領(lǐng)域具有顛覆性創(chuàng)新和多元學(xué)科交叉融合的前沿代表，合成生物學(xué)并不是乍起之師，早在數(shù)十年前它便受到了不同國家政治界、學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注。

圖：中英美三國合成生物學(xué)領(lǐng)域的論文發(fā)表量及戰(zhàn)略規(guī)劃里程牌事件

時間回到2010年，中國科學(xué)院與中國工程院、英國皇家學(xué)會與英國工程院、美國科學(xué)院與美國工程院(“三國六院”)在英國倫敦達成共識，將在三年內(nèi)開展三次合成生物學(xué)研討會?！叭龂骸睍h促進了合成生物學(xué)的國際交流，也推動了全球合成生物學(xué)的高速發(fā)展。

什么是合成生物學(xué)？

合成生物學(xué)是一門匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，其實現(xiàn)的技術(shù)路徑是運用系統(tǒng)生物學(xué)和工程學(xué)原理，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，綜合生物化學(xué)、生物物理和生物信息等技術(shù)，旨在設(shè)計、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化過程，以構(gòu)建具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細胞或生物體。合成生物學(xué)的發(fā)展將使人類有能力通過工程方法設(shè)計、改造甚至從頭合成有特定功能的生物系統(tǒng)。

圖：過去十年間，新的智能技術(shù)和工作方式加快了合成生物學(xué)發(fā)展

同時，根據(jù)研究機構(gòu)調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，合成生物所具有的安全、綠色、減排、高效等特點，可以降低工業(yè)過程能耗15%-80%，原料消耗35%-75%，減少空氣污染50%-90%，水污染33%-80%，直至2030年，憑借著合成生物技術(shù)每年可以為全球降低10億至25億噸二氧化碳排放量。因此，無論是在科研探索、商業(yè)應(yīng)用還是環(huán)保領(lǐng)域，合成生物都表現(xiàn)出巨大的實用價值。就在10月18日，國家市場監(jiān)管總局在天津開展合成生物促進發(fā)展和科學(xué)監(jiān)管的調(diào)研座談，多家上市企業(yè)負責人與會參加，在這其中，正不乏華熙生物這樣持續(xù)致力于將合成生物原料應(yīng)用于美妝護膚產(chǎn)品開發(fā)的頭部高科技企業(yè)。

事實上，在美妝產(chǎn)業(yè)之中，合成生物的原料應(yīng)用已經(jīng)顯現(xiàn)出了“工具層、產(chǎn)業(yè)層、應(yīng)用層”三大分支，近年來風(fēng)頭正盛的麥角硫因、神經(jīng)酰胺、透明質(zhì)酸、角鯊?fù)榈纫槐娦屡d代表性原料已然在不同程度上打出了自己的最強聲量。這其中，又以被稱為護膚萬金油的角鯊?fù)樽顬樘厥狻?/p>

角鯊?fù)槭菑纳詈ｕ忯~肝臟、橄欖、甘蔗、棕櫚樹中提取的角鯊烯經(jīng)氫化制得一種烴類油脂，它無色、無味、無毒，具有良好的親膚性和護膚功效，但與它相比，它的出廠設(shè)定對照組角鯊烯可謂命運多舛。

角鯊?fù)榈奶厥?，便是特殊在與它一母同胞有著相近結(jié)構(gòu)和相似功效的角鯊烯，卻由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定極易被氧化，所以雖然潛力巨大但應(yīng)用場景遠沒有角鯊?fù)槎鄻?。因此，要如何比肩角鯊?fù)?，最大程度上發(fā)揮出角鯊烯在護膚領(lǐng)域的應(yīng)有實力一直以來都是學(xué)界關(guān)注的重要命題。如今，一項來自法國的皮膚外植體實驗或許可以為我們提供一些啟發(fā)。

02、維生素C與角鯊烯

人類皮膚之中至少存在18種不同的膠原蛋白，其中有11種存在于人類真皮中。其中，最為常見的兩種類型就是Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白。Ⅰ型膠原蛋白在整個真皮基質(zhì)干重中大約占50-80%，呈大型束狀，并且其直徑大于來源于胚胎的Ⅲ型膠原蛋白；Ⅲ型膠原蛋白大約占10-15%，其主要存在于血管和皮膚附屬器周圍的薄層中，也有一部分直接存在于表皮下。隨著年齡的不斷增長，兩種類型的膠原蛋白合成將會隨之減少。

對于膠原蛋白的合成、分泌及結(jié)合來說，每一步獨特的修飾都非常重要。首先溶于水的預(yù)先鏈會在真皮成纖維細胞中的核糖體內(nèi)合成，之后會被轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。在這個過程中，信號肽將被移除，并生成膠原蛋白的前體分子。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)里會進一步進行前膠原的翻譯后修飾。在依賴于二價鐵的多羥化酶的作用下，脯氨酸殘基將轉(zhuǎn)化為羥脯氨酸，這種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變需要α-酮戊二酸和還原劑的參與，諸如抗壞血酸（維生素C）。因此，當缺少維生素C時，合成的膠原蛋白并不像正常情況穩(wěn)定，未完全羥基化的臨床表征即為壞血癥。這也是為何一些具有抗衰功效的護膚產(chǎn)品含有維生素C成分的原因。

雖然維生素C能夠通過刺激膠原蛋白的生物合成來改善人體皮膚的生理機能，但由于有著表皮角質(zhì)層屏障的緣故，它很難繞開并完全充分地作用其中。為了解決這一難題，來自法國巴黎薩克雷大學(xué)的研究人員將維生素C與具有良好親膚性的角鯊烯（SQ）結(jié)合，開發(fā)了一種適用于抗衰護膚產(chǎn)品霜膏制劑的維生素C-SQ混合物，并通過組織學(xué)、蛋白質(zhì)和基因表達分析，利用人皮膚外植體模型對其進行生物活性研究。

研究背景

維生素C是膠原蛋白形成的主要促進劑之一，但它需要繞過皮膚的天然屏障，才能發(fā)揮其對膠原蛋白生物合成的有益作用。皮膚角質(zhì)層一直以來都是限制外用維生素C經(jīng)皮滲透的主要障礙之一。

研究發(fā)現(xiàn)，對角質(zhì)層進行可控的激光燒蝕可以改善維生素C對皮膚的滲透效果，只是這種護理方式需要極其嚴苛的條件和費用，無論是從性價比還是使用方式上來說，人們都更渴望有一種更為安全、便捷的方法提高維生素C的皮膚滲透性。

人們采用了不同的方法對維生素C進行脂質(zhì)修飾。維生素C脂質(zhì)共軛物的常見外用配方包括抗壞血酸-6-棕櫚酸酯、異硬脂酰2-O 抗壞血酸磷酸酯二鈉和四異棕櫚?？箟难?。然而，在一些情況下，經(jīng)常使用抗壞血酸-6-棕櫚酸酯和其他抗壞血酸衍生物并不能提高皮膚中 L-抗壞血酸的含量。另一方面，有關(guān)維生素 C 外用制劑療效的臨床研究仍然有限，如何找到最穩(wěn)定、滲透性最好的制劑以達到最佳效果一度成為了難點所在。

角鯊烯酸鏈及其碳原子產(chǎn)生的抗壞血酸共軛物具有很高的疏水性，與棕櫚酸或異硬脂酰2-O- 抗壞血酸磷酸二鈉相比具有更強的皮膚滲透性。此外，角鯊烯也是一種高度穩(wěn)定的多異戊二烯化合物，具有強大的（E,E）-1,5-三取代雙鍵體系，是維生素C結(jié)合的理想候選物質(zhì)。角鯊烯也是皮脂的主要成分之一，它天然存在于皮膚中，可以賦予維生素C極佳的親脂性。

圖：通過化學(xué)酯陽離子（方法A）或酶?；ǚ椒˙）合成維生素C-SQ

研究人員將維生素C與角鯊烯共價結(jié)合，形成了一種新型的維生素C-SQ生物共軛物。同時，將維生素 C 與另一種親脂性化合物棕櫚酸（維生素 C-棕櫚酸酯）的結(jié)合選作實驗對照組。在體外模型中，比較了這幾類衍生物在皮膚外植體上作用后的生物活性。

實驗結(jié)果

維生素C-SQ可以增加表皮厚度

實驗結(jié)果顯示，條件相同的情況下，維生素C-SQ可顯著增加表皮厚度，且對比相同濃度的游離維生素 C或維生素 C-棕櫚酸酯的增厚效果更為明顯。

圖：三種維生素C制劑局部處理人皮膚外植體10 天后，可增加表皮厚度和真皮中 III 型膠原蛋白表達。

從分子水平研究皮膚的生物學(xué)途徑

研究人員通過免疫組織化學(xué)法，測量了使用不同外用療法后人皮膚外植體中I型膠原蛋白的表達和晚期糖基化產(chǎn)物GAGs的表達。

圖：三種維生素 C 制劑對人皮膚外植體進行為期 10 天的體外局部處理，對整個皮膚中I型膠原蛋白和真皮-表皮交界處（DEJ）GAGs 染色的影響。

維生素C-SQ的抗衰作用

將維生素C-SQ應(yīng)用于皮膚外植體10 天后，真皮中 III 型膠原蛋白的含量比未使用的對照組高出一倍，而對照組維生素 C-棕櫚酸酯（+4%）和游離維生素 C（+11%）的作用較為有限，并不顯著。研究顯示，維生素 C -SQ能刺激人體皮膚產(chǎn)生膠原蛋白，具有抗衰老作用。

圖：維生素C-SQ影響皮膚外植體中 (A) 編碼 I 型和 III 型膠原的基因、(B) 控制皮膚纖維組裝的基因和 (C) 調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì) (ECM) 的基因的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本的表達。

正向調(diào)控ECM的組成成分

在皮膚老化和紫外線照射過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）通過降解膠原促進基底膜和細胞外基質(zhì)（ECM）降解。維生素C-SQ促進了金屬肽酶抑制劑1轉(zhuǎn)錄本的表達 (TIMP1；12倍)， 促進COL3A1轉(zhuǎn)錄本的表達(4倍)，促進了MMP1轉(zhuǎn)錄本的表達量(1.7倍)，而MMP1轉(zhuǎn)錄本編碼的基質(zhì)金屬蛋白酶1參與了 I 型和 III 型膠原的降解。因此，這種影響有助于保護現(xiàn)有的膠原蛋白不產(chǎn)生流失。

有助于增加皮膚中GAGs的含量

透明質(zhì)酸（HA）是一種主要存在于皮膚中的酸性GAG，它在皮膚保濕、促進細胞運動、粘附等過程中發(fā)揮作用。透明質(zhì)酸合成酶2（HAS2）介導(dǎo)HA的生物合成。研究發(fā)現(xiàn)，使用維生素C-SQ的皮膚外植體模型HAS2的表達提升2倍。透明質(zhì)酸介導(dǎo)運動受體（HMMR）是一種主要的HA受體，主要調(diào)節(jié)細胞生長、運動和接觸抑制，維生素C-SQ也顯著促進HMMR的表達。此外，參與GAG生物合成的另外兩種酶B3GALT6和DSE，也被維生素C-SQ顯著誘導(dǎo)表達。

圖：維生素C-SQ影響人體皮膚外植體中 (A) 編碼 GAGs 生物合成酶的基因、(B) 控制細胞生長和運動的基因以及(C) 調(diào)節(jié) ECM 的基因的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本的表達。

研究結(jié)論

通過在皮膚上使用維生素C，并通過皮下組織輸送已被證明是對維生素C營養(yǎng)攝入的一種補充。在維生素C濃度相當?shù)那闆r下，維生素C-SQ生物共軛物與游離維生素C或與棕櫚酸連接的維生素C相比，對人體皮膚的益處更大。

維生素 C-SQ 不僅能使表皮明顯增厚，還能促進年輕皮膚所需的膠原蛋白 III 的生成，以及膠原蛋白纖維和彈性微纖維的組裝，并通過刺激具有高保水能力的粘多糖的生成來促進皮膚的水合作用。因此，以維生素 C-SQ為基礎(chǔ)的配方有望在美妝護膚領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。

03、小結(jié)

在今年的政府工作報告之中，生物制造與生命科學(xué)、低空經(jīng)濟等并列，成為了所提及的“新增長引擎”之一，將生物學(xué)、化學(xué)和工程學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合的合成生物學(xué)，也承擔起了較之以往更為重要的角色。

“過去兩年，合成生物以超級的降低成本能力告訴了大家，合成生物的前景是不可限量的。如今，全球經(jīng)濟活動當中的60%的物質(zhì)可以由合成生物而合成，預(yù)計到2030年，全球有4萬億美元的經(jīng)濟效益將由合成生物技術(shù)來帶動。”在今年九月舉辦的CBE杭州國際美容博覽會上，美妝頭條董事長張兵武在致辭中這樣說道。從角鯊烯的皮膚外植體實驗管中窺豹，我們可以看見以合成生物原料為出發(fā)點的整個大行業(yè)都正在向著更加具有挑戰(zhàn)難點的領(lǐng)域沖刺著。

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