編者按

近年來(lái)，隨著消費(fèi)者健康意識(shí)的提升，膳食果糖、代糖食品受到青睞，然而，它們真的安全嗎？12月4日，Nature最新研究表明，斑馬魚、小鼠及細(xì)胞模型等研究發(fā)現(xiàn)——“果糖”攝入太多，會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)！

斑馬魚作為一種重要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，在果糖、人工甜味劑的研究中取得了顯著進(jìn)展，被廣泛用于癌癥、糖尿病、酒精性脂肪肝、毒性效應(yīng)等研究。本期我們分享近期發(fā)表的幾篇基于斑馬魚模型開展果糖、甜味劑研究的高分成果~~~

01、利用斑馬魚等揭示果糖促癌的全新機(jī)制

文章題目

Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer

雜志：Nature（IF=50.5）

發(fā)表時(shí)間：2024年12月4日

作者：Gary.Patti，Ronald Fowle-Grider, Joe L. Rowles III等

單位：圣路易斯華盛頓大學(xué)Alvin J. Siteman癌癥中心、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)科學(xué)系、人類營(yíng)養(yǎng)中心等

文章主題：

果糖，是一種天然存在于水果、蜂蜜等食物中的單糖，日常許多含有果葡糖漿、玉米糖漿等主要成分的食品中也是果糖。它和葡萄糖具有相同的化學(xué)式，但它們的結(jié)構(gòu)和代謝方式不同。果糖代謝的主要部位是肝臟，肝臟可將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖、脂質(zhì)和糖原等。已有研究顯示，果糖的過度攝入會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗、導(dǎo)致糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖，也與癌癥發(fā)生、心血管疾病等有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，果糖會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，然而，尚不清楚其作用機(jī)制。

本研究利用斑馬魚、小鼠及細(xì)胞模型等揭示了果糖促癌的全新機(jī)制。研究表明，食品中的果糖會(huì)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)，癌細(xì)胞并不需要直接代謝果糖，而是吸收肝臟產(chǎn)生的果糖代謝物，即溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine, LPC），以非自主代謝的方式來(lái)支持維護(hù)細(xì)胞膜的功能并作為腫瘤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而加速腫瘤生長(zhǎng)。

圖1 高果糖代謝后被癌細(xì)胞利用

在斑馬魚黑色素瘤模型中，研究人員將斑馬魚置于普通水與添加果糖的水環(huán)境進(jìn)行對(duì)比，兩周后，果糖水中出現(xiàn)了腫瘤生長(zhǎng)，但普通水中沒有檢測(cè)到腫瘤生長(zhǎng)；在小鼠黑色素瘤模型中，研究人員按西方飲食標(biāo)準(zhǔn)為部分小鼠增加了果糖攝取度，發(fā)現(xiàn)喂食高果糖玉米糖漿的小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度更快，這與斑馬魚實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果一致。

此外，研究人員還利用小鼠乳腺癌、宮頸癌動(dòng)物模型，驗(yàn)證了在所有情況下，與對(duì)照飲食相比，喂食高果糖玉米糖漿均會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)更快。研究結(jié)果表明，飲食中的果糖會(huì)促進(jìn)多種不同腫瘤模型中的腫瘤生長(zhǎng)。

但在隨后的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員直接在培養(yǎng)的癌細(xì)胞中添加果糖后，并未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)生變化，表明果糖本身并不會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。進(jìn)一步通過代謝組學(xué)等分析發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞缺乏果糖代謝所需的酶KHK-C，而肝細(xì)胞中豐富的KHK-C可以將果糖轉(zhuǎn)換成脂質(zhì)等大分子，包括溶血磷脂酰膽堿（LPC），而LPC是腫瘤可利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，它們可以溶于血液，被癌細(xì)胞源源不斷地吸收，來(lái)支持腫瘤生長(zhǎng)。

圖2 飲食中的果糖促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

02、利用斑馬魚揭示人工甜味劑中的非熱量單糖可造成血管損傷

文章題目

Noncaloric monosaccharides induce excessive sprouting angiogenesis in zebrafish via foxo1a- marcksl1a signal

雜志：eLife (IF=7.7)

發(fā)表時(shí)間：2024年10月4日

作者：王曉寧、趙金香、徐頡歡、劉霞、解剛才、段旭初、劉東等

單位：南通大學(xué)等

文章主題：

近年來(lái)，以“0糖0脂0卡”爆火的飲料讓代糖廣泛進(jìn)入大眾視野。然而，代糖作為食品添加劑的一員，無(wú)論是營(yíng)養(yǎng)性甜味劑中的糖醇，還是糖精、甜蜜素、安賽蜜等人工甜味劑，對(duì)其安全性和健康性的質(zhì)疑持續(xù)存在。一些研究發(fā)現(xiàn)，大量食用人工甜味劑的人，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，甚至有的血糖水平會(huì)出現(xiàn)類似糖尿病患者的波動(dòng)。然而，目前還沒有直接的證據(jù)表明人工甜味劑會(huì)對(duì)血管造成直接損傷。

本研究利用斑馬魚模型顯示出由高葡萄糖誘導(dǎo)的顯著過度血管生成，類似于增殖性糖尿病視網(wǎng)膜?。≒DR）中觀察到的高血管生成特征，詳細(xì)揭示了多種無(wú)熱量的單糖對(duì)血管造成的損傷。

研究人員用高濃度的葡萄糖在不同的時(shí)間段處理斑馬魚胚胎，結(jié)果顯示高糖處理的斑馬魚胚胎血管出現(xiàn)顯著的過度新生；通過分別測(cè)試不能被生物體利用的其他無(wú)熱量單糖對(duì)斑馬魚胚胎血管的影響，表明諸如L-葡萄糖、核糖、甘露糖及阿拉伯糖等都會(huì)導(dǎo)致類似與D-葡萄糖的血管過度新生表型，這些過度新生的血管既包括靜脈血管，也包括動(dòng)脈血管（圖1）。

圖1 無(wú)熱量單糖導(dǎo)致斑馬魚胚胎節(jié)間血管過度新生

隨后，研究人員又進(jìn)一步探究了高糖導(dǎo)致斑馬魚血管新生的細(xì)胞機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，高糖處理后，ECs啟動(dòng)了血管生成，并形成過度的異位血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞由靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S態(tài)的尖端細(xì)胞樣（tip cell-like）細(xì)胞，從而導(dǎo)致斑馬魚節(jié)間血管（intersegmental vessel，ISV）出現(xiàn)大量分支。此外，觀察到這些異位血管芽的生長(zhǎng)能夠與鄰近的芽和血管建立連接，從而形成復(fù)雜的血管結(jié)構(gòu)（圖2）。

對(duì)高葡萄糖暴露的胚胎中 ECs 的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，毛細(xì)血管 ECs 和增殖 ECs 的比例增加，同時(shí)一系列促血管生成基因上調(diào)。進(jìn)一步的分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了降低 foxo1a 通過上調(diào) marcksl1a 的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)非熱量單糖誘導(dǎo)的過度血管生成。本研究提供了新的證據(jù)，顯示非熱量單糖對(duì)血管系統(tǒng)的負(fù)面影響及其潛在機(jī)制。

圖2 高糖導(dǎo)致斑馬魚血管內(nèi)皮細(xì)胞由靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧舛思?xì)胞樣細(xì)胞

03、利用斑馬魚等揭示安賽蜜在炎癥性腸病中的作用機(jī)制

文章題目

Acesulfame potassium triggers inflammatory bowel disease via the inhibition of focal adhesion pathway

雜志：Journal of Hazardous Materials（IF=12.2）

發(fā)表時(shí)間：2024年9月5日

作者：陳小佳、張逸波、洪岸等

單位：暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院等

文章主題：

乙?；前匪徕?(ACK)，即安賽蜜，是一種廣泛使用的人工甜味劑，具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，不僅是全球范圍內(nèi)的新型環(huán)境污染物，在飲料領(lǐng)域中的使用也日益增加。已有研究證實(shí)，ACK攝入增加與糖尿病、心血管疾病、兒童中樞性早熟的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但關(guān)于ACK與IBD的風(fēng)險(xiǎn)目前的研究仍然有限。

本研究構(gòu)建了斑馬魚、小鼠等動(dòng)物模型，來(lái)探討ACK攝入與IBD發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)，以闡明ACK在腸道損傷過程中的作用機(jī)制。研究表明，正常范圍內(nèi)較高劑量的ACK暴露可能通過抑制腸道的黏著斑通路，導(dǎo)致小鼠和斑馬魚IBD的發(fā)生。鑒于ACK對(duì)黏著斑激酶及黏著斑通路的影響，在日常飲食中減少ACK攝入可能對(duì)IBD的預(yù)防具有潛在的積極意義。

在斑馬魚模型中，研究人員分別探究了不同劑量ACK對(duì)正常腸道和DSS誘導(dǎo)炎癥后的腸道的影響，發(fā)現(xiàn)：ACK通過抑制黏著斑通路，促進(jìn)斑馬魚IBD的發(fā)生發(fā)展。采用斑馬魚研究ACK對(duì)腸道的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，與較低劑量的ACK暴露相比，較高劑量的ACK暴露使得腸上皮損傷加重、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度增加。較高劑量的ACK可導(dǎo)致腸道損傷，并具有時(shí)間和劑量依賴性。

進(jìn)一步評(píng)估ACK對(duì)幼體斑馬魚的影響，結(jié)果顯示，ACK暴露可導(dǎo)致幼體斑馬魚腸道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著增加，而黏蛋白的分泌顯著減少?？傊?，研究在成體和幼體的斑馬魚中均發(fā)現(xiàn)，ACK能夠以時(shí)間和劑量依賴性的方式導(dǎo)致腸道損傷，但ACK引發(fā)的斑馬魚IBD并不依賴于腸道微生物群的存在。

圖1 ACK可引發(fā)斑馬魚幼體的腸道炎癥

04、阿斯巴甜對(duì)斑馬魚早期發(fā)育的影響

文章題目

Evaluation of aspartame effects at environmental concentration on early development of zebrafish: Morphology and transcriptome

雜志：Environmental Pollution（IF=7.6）

發(fā)表時(shí)間：2024年11月15日

作者：孫華欽等

單位：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川大學(xué)-香港中文大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室、教育部出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等

文章主題：

阿斯巴甜是一種人工甜味劑，被廣泛應(yīng)用于日常食品中，可能導(dǎo)致肥胖、糖尿病、自閉癥、神經(jīng)退行性疾病等并發(fā)癥。天然水體中也檢測(cè)到了濃度為0.49μg/L的阿斯巴甜，但其對(duì)水生生物的生態(tài)毒理效應(yīng)的研究仍然很少。

本研究旨在探究環(huán)境相關(guān)濃度的阿斯巴甜對(duì)斑馬魚胚胎中各種組織和器官發(fā)育的潛在負(fù)面影響。在環(huán)境濃度和高達(dá)1000倍的環(huán)境濃度下，研究人員利用斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)，暴露在阿斯巴甜中的斑馬魚體長(zhǎng)增加，色素沉著延遲，中性粒細(xì)胞生成受到抑制。

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，早期暴露于阿斯巴甜的斑馬魚胚胎影響了多個(gè)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄組，主要表現(xiàn)為下調(diào)了與免疫細(xì)胞產(chǎn)生、視神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生長(zhǎng)激素相關(guān)的轉(zhuǎn)錄基因。大多數(shù)與鐵死亡相關(guān)的基因也被上調(diào)。這項(xiàng)研究為阿斯巴甜對(duì)水生環(huán)境的生態(tài)毒理學(xué)效應(yīng)研究提供了新的見解。

圖1  圖形摘要

作為健康美麗產(chǎn)業(yè)CRO服務(wù)開拓者與引領(lǐng)者、斑馬魚生物技術(shù)的全球領(lǐng)導(dǎo)者，環(huán)特生物搭建了“斑馬魚、類器官、哺乳動(dòng)物、人體”四位一體的綜合技術(shù)服務(wù)體系，開展健康美麗CRO服務(wù)、科研服務(wù)、智慧實(shí)驗(yàn)室搭建三大業(yè)務(wù)。目前，環(huán)特已建立200多種斑馬魚模型及腦類器官、心臟類器官及各種腫瘤類器官培養(yǎng)平臺(tái)，歡迎有需要的讀者垂詢！